本指导原则旨在指导注册申请人对总甲状腺素检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对总甲状腺素检测试剂的一般要求，申请人应依据产物的详细特性确定其中内容是否适用，若不适用，需详细论述理由及相应的科学依据，并依据产物的详细特性对注册申报资料的内容举行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法例强制执行，如有能够满足法例要求的其他方法，也可以接纳，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法例的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法例、尺度体系及当前认知水平下制定的，随着法例、尺度体系的不停完善和科学技术的不停生长，本指导原则相关内容也将适时举行调整。一、适用规模总甲状腺素检测试剂是指使用抗原抗体反映的免疫学方法对人血清、血浆中的总甲状腺素（Total thyroxine，TT4））举行体外定量检测的试剂。本指导原则适用于以竞争法为原理定量检测TT4的试剂，包罗以酶标志、（电）化学发光标志、（时间分辨）荧光标志等标志方法，以微孔板、管、磁颗粒、微珠和塑料珠等为载体的定量检测TT4的免疫分析试剂，不适用于以胶体金标志TT4试纸条、用125I等放射性同位素标志的各种TT4放射免疫或免疫放射试剂。

凭据《体外诊断试剂注册治理措施》（国家食品药品监视治理总局令第5号）、《体外诊断试剂注册治理措施修正案》（国家食品药品监视治理总局令第30号）和《食品药品羁系总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），总甲状腺素检测试剂应根据第二类医疗器械治理，分类编码为6840。本指导原则适用于举行首次注册申报和相关许可事项变换的产物。

二、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包罗产物预期用途、产物形貌、有关生物宁静性方面的说明、有关产物主要研究效果的总结评价以及同类产物在海内外上市情况先容等内容，其中同类产物上市情况先容部门应着重从方法学、检出限、线性规模、准确度、参考区间及临床适用规模等方面写明拟申报产物与现在市场上已获批准的同类产物之间的主要区别。综述资料是注册申报资料的重要组分之一，其内容应切合《体外诊断试剂注册治理措施》和《关于宣布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件花样的通告》（国家食品药品监视治理总局通告2014年第44号）的相关要求。相关形貌应至少包罗如下内容：1.产物预期用途及与预期用途相关的临床适应症配景情况1.1甲状腺素（T4）的先容甲状腺素（T4），即3,5,3′,5′-四碘甲腺原氨酸，分子量约为776.93道尔顿，是甲状腺腺体排泄的主要激素，以游离形式释放进入血循环中，绝大多数（99%以上）与血浆中的卵白质联合，称为联合态，另有极微量的T4未与血浆中的卵白质联合，称为游离态。

虽然联合型的甲状腺激素在血液中占了绝大多数，但真正发挥生理作用的仍然是游离的甲状腺激素。它的主要功效有维持生长发育、促进代谢、发生神经系统及心血管效应、影响长骨的生长和脑的发育，是下丘脑-垂体-甲状腺激素调治系统的组成部门，具有调治机体代谢的作用。1.2 临床意义总甲状腺素（TT4）指血清中游离态与联合态甲状腺素总和，TT4的检测在临床上作为甲状腺功效异常的辅助诊断，不作为甲状腺癌的辅助诊断。1.2.1 TT4增高的临床意义TT4升卓识于：①甲状腺功效亢进（包罗原发性、继发性甲亢以及自主功效结节、T4型甲亢）时，甲状腺合成和排泄TT4增高；②新生儿一时性甲状腺功效亢进；③亚急性甲状腺炎和无痛性甲状腺炎（如慢性淋巴细胞性甲状腺炎）；④大量服用甲状腺素和动物甲状腺；⑤口服避孕药、雌激素、肝炎、遗传性TBG增高、吸毒等均能使TT4增高；⑥TSH不适当排泄综合征时增高。

1.2.2 TT4降低的临床意义TT4降低见于：①甲状腺功效减低时，TT4减低；②甲状腺缺乏，或先天性发育不良，甲状腺全切除后，血TT4缺乏；③种种非甲状腺疾病，如种种肝病、肝硬化、肝昏厥、肾病、肾衰、心肌梗死、呼吸及消化系统的严重疾病、感染病、创伤、烧伤、饥饿、卵白营养不良、糖尿病等，均可导致低T3综合征，病情严重者TT4亦降低。若TT4显著降低，提示病情危重预后不良。病情缓解后TT4恢复正常。

申请人应形貌产物的预期用途、与预期用途相关的临床适应症配景情况，如临床适应症的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。若注册申报产物声称的临床意义超出已上市同类产物的规模，应提供相关文献或临床研究依据。

2.产物形貌包罗产物所接纳的技术原理，主要原质料的泉源及制备方法，主要生产工艺历程及关键控制点，质控品、校准品的制备方法、赋值历程及量值溯源情况。3.有关生物宁静性方面的说明体外诊断试剂中的主要原质料，如果接纳动物、病原体、人源的组织或体液等生物质料经处置惩罚或添加某些物质制备而成，人源性质料需对有关感染病（HIV、HBV、HCV等）病原体检测予以说明，并提供相关的证明文件。其他动物源及微生物泉源的质料，应当提供相应的说明文件，证明其在产物运输、使用历程中对使用者和情况是宁静的，并对上述原质料所接纳的灭活等试验方法举行说明。

4.有关产物主要研究效果的总结和评价。5.其他包罗同类产物在海内外批准上市的情况。相关产物所接纳的技术方法及临床应用情况，申请注册产物与海内外同类产物的异同等。（二）主要原质料研究资料（如需提供）1.检测试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及判定等详细试验资料。

如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学泉源，申请人对该抗体技术指标（如外观、纯度和分子量、卵白浓度、效价及功效性实验等）的要求，且其生产工艺必须相对稳定，并对其工艺有相关的验证。同时确定该抗体作为主要原质料的依据和质量尺度；如抗体为外购，则应详述其名称及生物学泉源，供应商名称，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及确定该抗体作为主要原质料的依据。2.其他原质料，如标志用发光物或酶、固相载体（如：酶标板、微孔板、磁珠）等，申请人应明确泉源及相应的技术指标要求（如发光物的稳定性、酶的纯度值及功效性实验、固相载体的外观、材质、吸附能力等）。

3.校准品、质控品（如有）的原料选择、制备、定值历程及试验资料。4.申请人应凭据GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《体外诊断医疗器械生物样品中量的丈量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供所用校准品的泉源、赋值历程和相应指标、以及不确定度等内容。明确校准品的质量尺度并提供校准品的溯源性文件，校准品应溯源至现行的国家尺度品或国际尺度品。

（三）主要生产工艺及反映体系的研究资料（如需提供）主要生产工艺包罗：事情液的配制、分装和冻干，固相载体的包被和组装，显色/发光系统等的形貌及确定依据等，反映体系包罗样本收罗及处置惩罚、样本要求、样本用量、试剂用量、反映条件、校准方法（如有）、质控方法等。1.主要生产工艺先容，可接纳流程图方式表现，并简要说明主要生产工艺简直定依据。

2.产物反映原理先容。3.抗体包被研究：申请人应思量如包被缓冲液及添加量、浓度、时间、温度等指标对产物性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。4.体系反映条件确定：申请人应思量反映模式、反映时间、反映温度、洗涤次数等条件对产物性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。5.体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定：申请人应思量样本加样方式、添加量以及试剂添加顺序、添加量对产物检测效果的影响，通过实验确定最佳的样本及试剂的加样方式及添加量。

如样本需接纳稀释或其他须要的方法举行处置惩罚后方可用于最终检测，申请人还应对可用于样本稀释的基质或处置惩罚方法举行研究，通过试验确定样本稀释基质或处置惩罚方法。确定反映所需其他试剂用量（尺度品、标志物、底物等）的研究资料。固相载体、信号放大系统、酶作用底物等的先容及研究资料。

6.差别适用机型的反映条件如果有差异应划分详述。（四）分析性能评估资料申请人应提交产物研制阶段举行的所有性能验证的研究资料，包罗详细研究方法、质控尺度、实验数据、统计分析等详细资料。建议选择多批（至少3批）产物对以下分析性能举行研究：准确性、空缺限、细密度（分析内、批间）、线性、特异性等指标，性能评估时应将试剂（盒）和所选用的校准品、质控品作为一个整体举行评价，评估整个系统的性能是否切合要求。

详细研究方法建议参考相关的海内或外洋有关体外诊断产物性能评估的文件举行。1.准确性对丈量准确性的评价依次包罗：与国家（国际）尺度品的比对研究、与国家（国际）尺度品的偏差分析、接纳实验、方法学比对等方法。（申请人可凭据实际情况选择合理方法举行研究，优先接纳与国家（国际）尺度品的比对研究）。1.1与国家（国际）尺度品的比对研究用试剂盒缓冲体系将国家（国际）尺度品配制成与试剂盒内校准品相应的（一般不少于5个）浓度点，试剂盒内校准品与相应的国家尺度品同时举行分析测定，每点平行测定不少于2次，用双对数（lg-logit）或其他适当的数学模型拟合，盘算两条剂量-反映曲线的斜率和效价比。

要求两条剂量-反映曲线不显著偏离平行；以国家尺度品为对照品，试剂盒内校准品的实测值与标示值的效价比应在0.900—1.100之间。对于没有配备系列校准品的试剂盒，在试剂盒划定的丈量规模内，选择适当的缓冲体系，将国家（国际）尺度品配制2—3个浓度点，每点平行测定不少于2次，其实测值的均值与理论值之比应在0.850—1.150之间。注：国家（国际）尺度品，也可用国家（国际）尺度品标化的企业参考品。

1.2与国家（国际）尺度品的偏差分析该研究项目已有相应国家（国际）尺度品，优先使用国家（国际）尺度品举行验证，重点视察对相应尺度品检测效果的偏差情况。相对偏差应不凌驾±10%。

用国家（国际）尺度品对试剂（盒）举行测试，重复检测3次，取测试效果均值（）按式（1）盘算相对偏差（B）。1.3接纳实验参考《体外诊断试剂分析性能评估（准确度-接纳实验）技术审查指导原则》要求完成准确度评估。在样本中加入一定量的尺度品或校准品溶液或纯品，划分测定接纳样本及基础样本浓度，盘算接纳率。选择合适浓度的样本，分为体积相同的3—4份，在其中2—3份样本中加入差别浓度相同体积的尺度品或校准品溶液或纯品制备待接纳分析样本，加入体积小于原体积的10%，制成2—3个差别浓度的待接纳分析样本，盘算加入的待测物的浓度。

在另一份样本中加入同样体积无待测物的溶剂，制成基础样本。用待评价系统看待接纳分析样本和基础样本举行测定，对样天职别重复测定3次，盘算接纳率。接纳率效果至少应满足在85%—115%规模内，同时满足临床需求。

1.4方法学比对接纳参考方法或海内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂，与拟申报试剂同时检测一批临床样本（至少100例样本），从测定效果间的差异相识拟申报试剂与参考方法（同类试剂）间的偏倚。在实施方法学比对前，应划分对拟申报试剂和对比试剂举行开端评估，只有在确认两者都划分切合各自相关的产物技术要求后方可举行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度漫衍规模并对效果举行合理的统计学分析。

其中，浓度漫衍应笼罩产物的可陈诉规模。比对试验：参照体外诊断产物性能评估相关指导原则的方法，用不少于100个在检测规模内差别浓度的人源样品，用申请人指定的分析系统作为比对方法，每份样品按待测试剂（盒）操作方法及比对方法划分测试。用线性回归方法盘算两组效果的相关系数及斜率。

2.空缺限空缺限简直定常使用同批号试剂对零浓度校准品（或样本稀释液）举行至少10次重复检测，以空缺信号值均值减两倍尺度差（-2SD）代入剂量-反映曲线盘算浓度值陈诉空缺限。空缺限应不高于10.0ng/mL。

3.细密度细密度的评估应使用2—3个浓度水平的质控品举行测定，质控品浓度应漫衍在剂量-反映曲线的差别区域。一般包罗分析内细密度、批间细密度的评价。

3.1分析内细密度手工操作试剂盒质控品测定效果的变异系数（CV）应不大于15.0%，全自动免疫分析系统试剂盒质控品测定效果的变异系数（CV）应不大于8.0%。3.2批间细密度变异系数（CV）应不大于20.0%。4.线性建设试剂线性规模所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样底细似，理想的样本为分析物浓度靠近预期测定上限的混淆人血清，且应充实思量多倍稀释对样本基质的影响。

建设一种定量测定方法的线性规模时，需在预期测定规模内选择7—11个浓度水平。例如，将预期测定规模加宽至130%，在此规模内选择更多的浓度水平，然后依据实验效果逐渐淘汰数据点直至体现出线性关系，确定线性规模。超出线性规模的样本如需稀释后测定，应举行相关研究，明确稀释液类型及最大可稀释倍数，研究历程应注意基质效应影响，须要时应提供基质效应研究有关的资料。

剂量-反映曲线的线性可使用试剂盒校准品举行验证，用双对数或其他适当的数学模型拟合，剂量-反映曲线的线性相关系数r应不低于0.9900。对于未配备校准品的试剂盒，取国家尺度品（或其他高浓度样品），根据试剂盒说明书声称的线性规模，配制适当的（一般不少于5个）浓度点，建设相应的剂量-反映曲线，其线性相关系数r应不低于0.9900。5.分析特异性5.1交织反映易发生交织反映的其他类似物的验证情况，应至少验证与三碘甲状腺原氨酸（TT3）、反三碘甲状腺原氨酸（rT3）的交织反映情况。

其中TT3浓度不低于500ng/mL，rT3浓度不低于50 ng/mL，测试效果均应不高于15.0ng/mL。5.2滋扰物质应明确样本中常见滋扰物质对检测效果的影响，可接纳接纳实验对差别浓度的溶血、黄疸、脂血、类风湿因子等滋扰因子对检测效果的影响举行评价，滋扰物浓度的漫衍应笼罩人体生理及病理状态下可能泛起的物质浓度，明确滋扰物质无影响的最大浓度，效果应量化表现，禁用轻度、严重的模糊表述。

6.抗凝剂的影响如果试剂盒适用样本类型包罗血浆样本，应接纳种种适用抗凝剂抗凝的血浆样天职别与血清样本举行对比实验研究。方法为对比线性规模内的同一病人的血清和血浆样本（每种抗凝剂样本至少20例），应包罗医学决议水平以及低值浓度样本举行检测以验证申报试剂对于血清和血浆样本检测效果的一致性。7.其他需注意问题7.1差别适用机型的反映条件如果有差异应划分评估。

对于适用多个机型的产物，应提供产物说明书【适用仪器】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。7.2包装规格如注册申请包罗差别的包装规格，需要对差别包装规格举行分析或验证。如差别的包装规格产物间存在性能差异，提交每个包装规格产物项目评估的试验资料及总结；如差别包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明。7.3校准品溯源及质控品赋值（如适用）应参照GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《体外诊断医疗器械 生物样品中量的丈量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（事情）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度的研究资料，提供质控品赋值及其靶值规模确定的研究资料。

（五）参考区间确定资料提供参考区间确定所接纳的样原来源、确定方法及详细的试验资料。参考区间可参考文献资料，但应当对至少120例的康健个体举行验证。

样原来源应思量差别年事、性别、生活习惯、地域等因素，尽可能思量样原来源的多样性、代表性。建议参考体外诊断产物性能评估相关指导文件。（六）稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部门内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。

试剂的稳定性通常包罗实时稳定性（有效期）、开瓶稳定性、冻干试剂复溶后稳定性、运输稳定性等。申请人应至少提供实时稳定性和开瓶稳定性，冻干粉试剂同时应提供复溶后稳定性研究资料。稳定性研究资料应包罗研究方法简直定依据、详细的实施方案、详细的研究数据以及结论，应涵盖产物中受稳定性影响的性能指标（如准确度、线性、重复性、空缺限等）。

对于实时稳定性研究，应提供至少3批试剂在实际储存条件下生存至制品有效期后的研究资料。适用样本的稳定性主要包罗室温生存、冷藏和冷冻条件下的有效期验证，可以在合理温度规模内选择温度点（温度规模），每距离一定的时间段即对储存样本举行稳定性验证，从而确认差别类型样本的生存稳定性。

适于冷冻生存的样本还应对冻融次数举行评价。试剂稳定性和样本稳定性两部门内容的研究效果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中举行详细说明。（七）生产及自检记载提供一连三批产物生产及自检记载的复印件。（八）临床评价资料此项目已经列入《关于新修订免于举行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监视治理局通告2018年第94号）中免于举行临床试验的体外诊断试剂目录。

凭据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可根据《免于举行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》（国家食品药品监视治理总局通告2017年第179号）要求举行临床评价。如无法按要求举行临床评价，应举行临床试验。对于通过临床试验方式举行临床评价时，临床试验资料应切合《关于公布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监视治理总局通告2014年第16号）的要求，同时研究资料的形式应切合《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件花样》中临床研究资料有关的划定。临床试验中的基本要求如下：1.研究方法选择境内已批准上市的同类产物作为对比试剂，接纳试验用体外诊断试剂（以下称考核试剂）与之举行对比试验研究，证明本产物与已上市产物等效。

只管选择方法学相同、线性规模、参考区间及细密度等性能靠近的同类产物作为对比试剂。2.临床试验机构的选择应选定不少于2家（含2家）临床试验机构开展临床试验。临床试验机构应有能力提供临床试验所需的各种样本，试验操作人员有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作法式等），熟悉评价方案。

在整个试验中，考核试剂和对比试剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器举行校准，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。3.临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从盛行病学、统计学、临床医学、磨练医学等多方面思量，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应保持一致，且保证在整个临床试验历程中遵循预定的方案实施，不行随意改动。

整个试验历程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单元的技术人员除举行须要的技术指导外，不得随意干预干与试验历程，尤其是数据收集历程。试验方案中应确定严格的病例纳入/清除尺度，任何已经入选的病例再被清除出临床研究都应记载在案并明确说明原因。在试验操作历程中和判断试验效果时应接纳盲法及样本随机分配以保证试验效果的客观性。

各研究单元选用的对比试剂应一致，对比试剂的适用机型应评估一致性后选用，以便举行合理的统计学分析。开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当根据试验用体外诊断试剂的种别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。4.研究工具选择临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究工具。

申请人在建设病例纳入尺度时，应思量到差别人群的差异，只管笼罩各种适用人群。在举行效果统计分析时，建议对各种人群划分举行数据统计分析。总体样本数不少于200例，参考区间以外的样本数不少于60例，样本中待测物浓度应笼罩考核试剂线性规模，且尽可能匀称漫衍。试验中，尽可能使用新鲜样本，如需生存，应明确生存条件及能否冻融；血浆应明确抗凝剂的要求。

申报的样本类型均应在临床试验中举行验证。如果声称同时适用于血清和血浆样本，可完成一个样本类型（血清或血浆）不少于200例的临床研究，同时可选至少100例另一样本类型（血浆或血清）同源样本举行比对研究（接纳考核试剂评价），其中差别浓度样天职布情况与总例数中漫衍情况应一致。涉及产物检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变换事项，临床试验总样本数至少为100例，并在至少2家（含2家）临床试验机构开展临床试验；变换抗原、抗体等主要原质料的供应商、参考区间的变化及增加临床适应症等变换事项，应凭据产物详细变换情况，酌情增加临床试验总样本数。5.统计学分析对临床试验效果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、一致性分析、绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析等。

对于对比试验的等效性研究，最常用是对考核试剂和对比试剂两组检测效果的相关及线性回归分析，应重点视察相关系数（r值）或判断系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。联合临床试验数据的正/偏态漫衍情况，建议统计学卖力人选择合理的统计学方法举行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测效果无显着统计学差异。在临床研究方案中应明确统计磨练假设，即评价考核试剂与对比试剂是否等效的尺度。6.效果差异样本的验证在数据收集历程中，对于两种试剂的检测效果有显着差异的样本，应接纳“金尺度”或其他合理的方法举行复核，以便对临床试验效果举行分析。

如无需复核的，应详细说明理由。7.临床试验总结陈诉撰写凭据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验陈诉应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的论述，应该对整个临床试验实施历程、效果分析、结论等举行条理明白的形貌，并应包罗须要的基础数据和统计分析方法。申请人或临床试验牵头单元应对各临床试验机构的陈诉举行汇总，并完成临床试验总结陈诉。

建议在临床总结陈诉中对以下内容举行详述。7.1临床试验总体设计及方案形貌7.1.1临床试验的整体治理情况、临床试验机构选择、主要研究人员简介等基本情况先容；7.1.2病例纳入/清除尺度、差别年事段人群的预期选择例数及尺度；7.1.3样本类型，样本的收集、处置惩罚及生存等；7.1.4统计学方法、统计软件、评价统计效果的尺度。7.2详细的临床试验情况7.2.1考核试剂和对比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息；7.2.2对各临床试验机构的病例数、病种漫衍情况举行汇总，建议以列表或图示方式给出详细例数及百分比；7.2.3质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测细密度、抽查效果评估；7.2.4详细试验历程，样本检测、数据收集、样本生存条件、效果纷歧致样本的复核等。7.3统计学分析7.3.1数据预处置惩罚、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处置惩罚、试验历程中是否涉及对方案的修改。

7.3.2定量值相关性分析用回归分析验证两种试剂效果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是考核试剂效果，x是对比试剂效果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判断系数，同时应给出b的95%（或99%）置信区间，定量值效果应无显着统计学差异。7.4讨论和结论对总体效果举行总结性形貌并简要分析试验效果，对本次临床试验有无特别说明，最后得出临床试验结论。（九）产物风险分析资料申请人应思量产物寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与宁静性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判断以及对患者风险的预计举行风险分析，应切合YY/T 0316—2016《医疗器械 风险治理对医疗器械的应用》的要求。风险分析资料应包罗以下内容：1.概述：简要先容风险分析资料的体例依据、适用规模、产物形貌、风险治理计划及实施情况等；2.风险治理人员及其职责分工：明确风险治理小组成员及职责，制定风险治理流程图，明确风险治理运动的评审要求等；3.风险可接受准则：明确风险可接受的准则；4.预期用途和宁静性有关特征的判断：以YY/T 0316—2016附录H为基础，判断产物预期用途和与宁静性有关的特性，判断已知和可预见的危害、对患者风险的评估，并形成问题清单；5.风险评价、风险控制和风险控制措施：对每一判断为危害的不正确效果的风险举行评价，并制定相应的风险控制方案及措施；6.综合剩余风险的可接受性评价：对比接纳风险控制措施前后的风险情况，对剩余风险的可接受性举行评价；7.风险控制措施验证：对风险控制措施的有效性举行验证分析；8.风险治理评审结论：风险治理小组下达风险评审结论。

（十）产物技术要求产物技术要求应切合《体外诊断试剂注册治理措施》《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件花样》和《关于公布医疗器械产物技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监视治理总局通告2014年第9号）的相关划定。产物技术要求的性能指标应不低于国家/行业尺度有关技术指标的要求。

该产物技术要求中涉及的产物适用的引用文件和主要性能指标等相关内容如下：1.产物适用的相关尺度：1.1 GB/T 191—2008 包装储运图示标志1.2 GB/T 21415—2008 体外诊断医疗器械 生物样品中量的丈量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性1.3 GB/T 26124—2011 临床化学体外诊断试剂（盒）1.4 YY/T 1227—2014 临床化学体外诊断试剂（盒）命名1.5 YY/T 0466.1—2016 医疗器械 用于医疗器械标签、标志和提供信息的符号 第1部门：通用要求1.6 YY/T 1223—2014《总甲状腺素定量标志免疫分析试剂盒》1.7 YY/T 0316—2016 医疗器械 风险治理对医疗器械的应用2.主要性能指标：2.1外观和物理检查试剂盒应组分齐全，内外包装均应完整，标签清晰，液体试剂无渗漏，冻干组分呈疏松体，加入纯化水等复溶剂后应在10min内溶解，无沉淀或絮状物。2.2装量试剂装量应不少于标示装量或划定限。2.3空缺限重复测定零校准品（或样本稀释液）不少于10次，盘算出反映量的均值（）和尺度方差（SD），将（）的反映量代入剂量-反映曲线，盘算出相应浓度值即为空缺限。

空缺限应不高于10.0ng/mL。2.4线性在20.0ng/mL—240.0ng/mL规模内，用双对数（lg-logit）数学模型拟合或其他适当的数学模型拟合，剂量-反映曲线相关系数的绝对值（|r|）应不低于0.9900。配备有校准品的试剂盒，校准品剂量-反映曲线线性满足上述要求；未配备有校准品的试剂盒，取国家尺度品（或其他高浓度样品），根据试剂盒说明书宣称的线性规模，配制适当的（一般不少于5个）浓度点，建设相应的剂量-反映曲线，线性满足上述要求。

注：线性规模的下限不高于20.0ng/mL，线性规模的上限不低于240.0ng/mL。2.5 细密度2.5.1分析内细密度同一批次的检测试剂对剂量-反映曲线差别区域内的2—3个浓度的质控品举行重复检测n次（n≥8）次，盘算n次丈量效果的平均值（）和尺度差（SD），凭据公式CV=SD/×100%得出变异系数，手工操作试剂盒质控品测定效果的变异系数（CV）应不大于15.0%，全自动免疫分析系统试剂盒质控品测定效果的变异系数（CV）应不大于8.0%。

2.5.2批间细密度用不少于3个批次的检测试剂对剂量-反映曲线差别区域内的2—3个浓度的质控品各重复检测n次（n≥8），盘算3×n次丈量效果的平均值（）和尺度差（SD），凭据公式CV=SD/×100%得出变异系数，变异系数（CV）应不大于20.0%。2.7准确性用试剂盒缓冲体系将国家（国际）尺度品配制成与试剂盒内校准品相应的（一般不少于5个）浓度点，试剂盒内校准品与相应的国家尺度品同时举行分析测定，每点平行测定不少于2次，用双对数（lg-logit）或其他适当的数学模型拟合，盘算两条剂量-反映曲线的斜率和效价比。要求两条剂量-反映曲线不显著偏离平行；以国家尺度品为对照品，试剂盒内校准品的实测值与标示值的效价比应在0.900—1.100之间。

对于没有配备系列校准品的试剂盒，在试剂盒划定的丈量规模内，选择适当的缓冲体系，将国家（国际）尺度品配制2—3个浓度点，每点平行测定不少于2次，其实测值的均值与理论值之比应在0.850—1.150之间。2.8特异性用试剂盒适当的缓冲体系，配制浓度不低于500ng/mL的三碘甲状腺原氨酸（TT3）样本和浓度不低于50ng/mL的反三碘甲状腺原氨酸（rT3）样本，在本试剂盒上的测试效果均不高于15.0ng/mL。2.9稳定性2.9.1效期末稳定性：试剂盒在划定的条件下生存至有效期末，检测试剂外观、最低检出限、线性、准确性、特异性和分析内细密度应切合产物技术要求。

2.9.2热稳定性试验：将试剂盒在37℃条件下放置一定时间（通常是3—7天），检测试剂外观、空缺限、线性、准确性、特异性和分析内细密度应切合产物技术要求。注1：热稳定性不能用于推导产物有效期，除非是接纳基于大量的稳定性研究数据建设的推导公式。

注2：凭据产物特性可选择2.9.1、2.9.2方法的任意组合，但所选用的方法应能验证产物的稳定性，以保证在有效期内产物的性能切合产物技术要求。2.9.3冻干试剂复溶后稳定性（如有）：试剂盒中冻干组分按划定的条件复溶后，在4℃条件下放置7天，磨练试剂外观、最低检出限、线性、准确性、特异性和分析内细密度应切合产物技术要求。注：试剂盒说明书中尚有划定者除外。

2.10校准品和质控品的性能指标（如产物中包罗）应至少包罗外观、装量、准确性、均一性、稳定性。冻干型校准品和质控品还应检测批内瓶间差和复溶稳定性。（十一）产物注册磨练陈诉提供具有相应磨练资质和承检规模的医疗器械磨练机构出具的产物注册磨练陈诉和产物技术要求预评价意见。总甲状腺素现在有国家尺度品，应当使用国家尺度品举行注册磨练，并切合相关要求。

（十二）产物说明书说明书承载了产物预期用途、样本要求、试验方法、检测效果解释以及注意事项等重要信息，是指导使用人员正确操作、临床医生准确明白和合理应用磨练效果的重要技术性文件。产物说明书的编写应切合《关于公布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监视治理总局通告2014第17号）的要求。境外试剂的中文说明书除花样要求外，其内容应只管保持与原文说明书的一致性，翻译力图准确且切合中文表达习惯。

产物说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究效果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范花样对此内容举行标注，并单独列明文献的相关信息。凭据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求并联合总甲状腺素自己的特点，对总甲状腺素检测试剂说明书的重点内容举行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书体例。1.【产物名称】通用名称应当根据《体外诊断试剂注册治理措施》划定的命名原则举行命名，可适当参考相关的分类目录和/或国家尺度及行业尺度。例如：总甲状腺素（TT4）测定试剂盒（磁微粒化学发光法）、总甲状腺素检测试剂盒（磁微粒免疫分析法）。

注：产物名称中不体现定性/定量、样本类型等内容。2.【包装规格】注明可测试的样本数或装量，如××测试/盒、××人份/盒、××mL，除国际通用计量单元外，其余内容均应接纳中文举行表述。如产物有差别组分，可以写明组分名称。

如有货号，可增加货号信息。如差别包装规格对应差别的机型，应划分明确适用机型。

3.【预期用途】第一段内容说明试剂盒用于体外定量检测人血清和/或血浆中总甲状腺素的含量。适用的样本类型应联合实际的临床研究情况举行确认。若用于特殊受试人群的检测，如孕妇、新生儿等，应明确说明。第二段内容说明与预期用途相关的临床适应症及配景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。

4.【磨练原理】详细说明磨练原理、方法，须要时可接纳图示方法形貌。5.【主要组成身分】5.1试剂盒包罗的试剂组分的名称、数量、每个组成身分在反映体系中的比例或浓度。明确说明差别批号试剂盒中各组分是否可以交换。

5.2对于非试剂组分，如试验用耗材（塑料滴管、封板膜、自封袋）、质量控制证书、赋值表（靶值单）、校准卡等，应注明相关信息。5.3对于试剂盒中不包罗，但对磨练必须的试剂组分，应列出此类试剂的名称、纯度，提供稀释或混淆方法及其他相关信息。

5.4试剂盒中如包罗校准品和/或质控品，除明确其组成身分及生物学泉源外，校准品应明确其定值及溯源性，溯源性应写明溯源的最高级别，包罗尺度物质或参考物的公布单元及编号。质控品应明确靶值规模，如靶值规模为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值单。6.【储存条件及有效期】6.1说明产物的储存条件，如：2—8℃、－18℃以下、制止/克制冷冻等。

其他影响稳定性的条件，如：光线、湿度等也必须说明。6.2说明在储存条件下的有效期。如果打开包装后产物或组分的稳定性差别于原包装产物，则打开包装后产物或组分的有效期也必须注明。6.3如试剂盒各组分的稳定性纷歧致，则应对各组分的储存条件和有效期划分举行形貌，产物总有效期以其中效期最短的为准。

6.4生产日期、使用期限或失效日期（可见标签）。7.【适用仪器】7.1说明可适用的仪器及型号，并提供与仪器有关的信息以便用户能够正确选择使用。7.2应写明详细适用仪器的型号，不能泛指某一系列仪器，而且与分析性能评估资料一致。

8.【样本要求】重点明确以下内容： 8.1明确本产物适用的样本类型，血液样本应当说明对采血管及抗凝剂的要求，其他样本应说明样本收罗、处置惩罚及生存方式。8.2样本收罗：收罗时间点是否受临床症状、用药情况等因素的影响，只管淘汰由于样本收罗或处置惩罚不妥对实验造成的影响。

8.3样本处置惩罚、运送及生存：明确样本处置惩罚方法、样本的生存条件及期限（短期、恒久）等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，冻融次数的要求。如有需要应对高于检测规模样本的稀释方法举行划定。

9.【磨练方法】详细说明试验操作的各个步骤，包罗：9.1试剂配制：各试剂组分的稀释、混淆及其他须要的法式。9.2试验条件：pH值、温度、每一步试验所需的时间、测定主/副波长、试剂用量、样本用量、测定方法、最终反映产物的稳定性等。

试验历程中的注意事项。9.3校准法式（如果需要）：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。

对需专用仪器的产物，应注明推荐的仪器校准周期。9.4质量控制：质控品的使用方法，对质控效果的须要解释以及推荐的质控周期等；建议在本部门注明以下字样：如果质控效果与预期不符，提示检测效果不行靠，不应出具检测陈诉。如质控不及格应接纳纠正措施。

9.5磨练效果的盘算：说明校准曲线拟合方式及效果盘算方法。10.【参考区间】应注明常用样本类型的正常参考区间，并说明参考区间确定方法。建议注明以下字样“由于地理、人种、性别和年事等差异，建议各实验室建设自己的参考区间”。11.【磨练效果的解释】对所有可能泛起的效果举行合理的解释：11.1本试剂的检测效果仅供临床参考，对患者的临床诊治应联合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反映等情况综合思量。

11.2分析异常值泛起的可能因素，明确说明对何种情况下需要举行重复检测，以及在重复检测时看待测样本可能接纳的优化条件等举行详述。11.3超出检测规模的样本怎样陈诉效果，如要获得准确的效果需怎样处置惩罚。12.【磨练方法的局限性】说明该磨练方法的局限性，如：存在的滋扰因素，明确黄疸、溶血、脂浊及药物等内外源性滋扰物对测定的影响。

13.【产物性能指标】至少应详述准确性、空缺限、细密度（分析内细密度和批间细密度）、线性、特异性性能指标，性能指标应与产物技术要求一致。14.【注意事项】应至少包罗以下内容：14.1本试剂盒仅供体外检测使用，试剂中含有的化学身分接触人体后是否会发生不良的影响结果。14.2有关人源、动物源组分的警告，如：试剂盒内的质控品、校准品或其他人源组分，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但停止现在，没有任何一项检测可以确保绝对宁静，故仍应将这些组分作为潜在感染源看待。

14.3对所有样本和反映废弃物都应视为感染源举行处置惩罚。14.4其他有关总甲状腺素测定的注意事项。

15.【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。如没有，本项可以缺省。16.【参考文献】注明在体例说明书时所引用的参考文献，花样应规范。

17.【基本信息】切合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》对基本信息的要求。18.【医疗器械注册证编号/产物技术要求编号】注明产物的注册证编号/产物技术要求编号。

19.【说明书批准日期及修他日期】注明该产物说明书的批准日期。如曾举行过说明书的变换申请，还应该同时注明说明书的修他日期。三、审查关注点（一）开展临床试验的，应关注临床试验接纳的样本类型及病例是否满足产物声称的预期用途，样本量及临床试验机构的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究效果、临床方案及陈诉撰写的花样等是否切合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》对相关内容的划定。

（二）产物技术要求中性能指标的设定及磨练方法是否不低于相关行业尺度的要求；技术要求的花样是否切合《医疗器械产物技术要求编写指导原则》的相关划定。（三）产物说明书中的预期用途、样本类型、储存条件及有效期、磨练方法、参考区间、产物性能指标等形貌应划分与临床研究资料、稳定性研究资料、主要生产工艺和反映体系研究资料、参考区间研究资料、分析性能评估资料的研究结论相一致。

（四）产物稳定性研究方法是否合理，稳定性结论是否与产物说明书声称一致。冻干试剂应提供复溶稳定性研究资料并在说明书储存条件及有效期中说明。（五）产物风险分析资料的撰写是否切合YY/T 0316—2016《医疗器械 风险治理对医疗器械的应用》的要求。四、名词解释（一）准确性（Accuracy）。

一个丈量值与可接受的参考值间的一致水平。（二）空缺限（Limit of Blank，LoB）。样品中以一定概率可被声明与零有差异的被丈量的最低值。

本指导原则中的空缺限为区别于零的不低于95%可信区间的最低浓度。（三）分析特异性（Analytical Specificity）。丈量法式只丈量被丈量物的能力。分析特异性用于形貌检测法式在样本中有其他物质存在时只丈量被丈量物的能力。

通常以一个被评估的潜在滋扰物清单来形貌，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析滋扰水平。注：潜在滋扰物包罗滋扰物和交织反映物。

（四）线性（Linearity）。在给定丈量规模内，给出的丈量效果与样品中实际存在的被丈量物的值成比例的能力。线性是形貌一个丈量系统的丈量示值或丈量效果相关于样本的赋值切合直线的属性。（五）细密度（Precision）。

在划定条件下，相互独立的测试效果之间的一致水平。细密度的水平是用统计学方法获得的丈量不细密度的数字形式表现，如尺度差（SD）和变异系数（CV）。五、编写单元湖南省药品审评认证与不良反映监测中心。

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